La sincronización entre los relojes circadianos del 
organismo puede prevenir el envejecimiento
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Jessica Mouzo  
03 may 2024 - 05:20CEST

Un experimento en ratones revela que una descoordinación
entre el cronómetro central del cerebro que da la hora al
cuerpo y el reloj molecular del músculo acelera la
disfunción del tejido muscular. Restablecer esas redes de
comunicación ayuda a preservar el buen funcionamiento

 

La vida humana se rige por un ritmo circadiano (alrededor
de 24 horas) que se controla desde un diminuto reloj
biológico situado en el cerebro. A partir de los estímulos
de luz que entran por la retina, ese dispositivo molecular
se sincroniza y da la hora al resto del organismo para que
actúe en consecuencia. No es lo mismo la noche que el día,
ni para los ojos, ni para el hígado, la piel o el páncreas.
Los relojes periféricos, situados en órganos y tejidos,
reciben ese compás del cronómetro central y se regulan para
poner en marcha unas u otras funciones, según la hora que
sea. Como una especie de orquesta en sintonía, todos esos
instrumentos moleculares que manejan los ritmos circadianos
se comunican, interactúan y trabajan, a su vez, con la
autonomía necesaria para hacer funcionar el organismo. Así
funciona el engranaje de la vida.

Si no existiesen esos relojes que marcan el ritmo de la
existencia, el envejecimiento se aceleraría. Se vio en
ratones: en estudios funcionales, al generar animales sin
estos cronómetros moleculares, estos envejecían de forma
prematura y se morían mucho antes, como si un humano
falleciese a los 40 años. En la práctica, los ratones
tenían todos sus genes, la capacidad de expresarlos
correctamente y hacer las funciones que les toca
habitualmente, pero sin esos relojes circadianos, no sabían
cuál era la mejor hora para hacer esas funciones y toda la
infraestructura vital terminaba colapsando más pronto que
tarde.

Estos diminutos cronómetros son claves para la
supervivencia, pero su modus operandi sigue siendo, en
buena medida, un misterio: la comunidad científica sabe de
su importancia en el proceso vital, pero todavía está
intentando desentrañar cómo se configuran exactamente esas
redes de comunicación entre unos y otros. Un par de
investigaciones publicadas este jueves en las revistas 
Science y Cell Stem Cell, y lideradas por los españoles
Salvador Aznar-Benitah, jefe del Programa de Envejecimiento
y Metabolismo del Instituto de Investigación Biomédica de
Barcelona (IRB), y Pura Muñoz-Cánoves, investigadora de la
Universidad Pompeu Fabra y recientemente incorporada a la
multinacional Altos Lab, han dado un paso adelante en el
conocimiento de estas interacciones entre relojes
moleculares y, en experimentos con ratones arrítmicos, han
probado que una descoordinación entre el cronómetro central
del cerebro y el que regula los tiempos en el músculo
acelera el envejecimiento del tejido muscular. Restablecer
esas redes de comunicación, sin embargo, permite recuperar
la función de esta zona y preservar su actividad.

Es la primera vez que ensayan con éxito en modelos animales
una hipótesis que llevan más de una década fraguando: la
idea era que, para mantener los ritmos circadianos,
probablemente hay un ritmo autóctono en cada tejido,
independiente de la comunicación con el resto del
organismo, y luego hay otro proceso de interacción con los
relojes de otros órganos para sincronizar funciones. “Tiene
mucha lógica que si nuestro ritmo circadiano nos prepara
para la comida, la lengua, el intestino, el páncreas y el
hígado estén todos sincronizados para saber que van a tener
que empezar a metabolizar la comida. Imagínate el jaleo si
el hígado se prepara a las dos de la mañana y el estómago a
la una de la tarde”, reflexiona Aznar-Benitah.

En el estudio publicado en Science, los investigadores
diseñaron un modelo de animal arrítmico —con deficiencias
en el reloj central, en el periférico del músculo o en
ambos— para poder diseccionar cuáles eran funciones
circadianas que hacía el tejido de forma independiente y
cuáles dependían de la comunicación con otros relojes. “La
desregulación de nuestro reloj es una de las
características claras que nos ocurre a todos mientras
envejecemos. Lo que vimos durante el envejecimiento es que
la maquinaria del reloj, la básica, la que le dice al
tejido que es esta hora o esta otra, esa no cambia; con lo
cual, si queríamos encontrar posibles formas terapéuticas
de mantener el reloj en un estado joven en el organismo
viejo, teníamos que entender qué le pasa al reloj. Y lo que
nos está diciendo es que gran parte de lo que le pasa al
reloj no es que la maquinaria no funcione bien, sino que la
sincronización con otros tejidos, tanto periféricos como
con el central, son las que están modificadas. Y había que
entender en qué parte de las funciones el tejido no
necesita comunicación y en qué parte de las funciones sí la
necesita y con quién”, expone el científico.

El experimento mostró que en una parte de las funciones
diarias, el tejido muscular no necesita sincronizarse con
nadie. “Si tú tienes un animal que no tiene el reloj nada
más que en las células del músculo, ese músculo es capaz de
mantener entre el 10% y el 15% de sus funciones de forma
temporal”, explica Aznar-Benitah. Y eso tiene un sentido de
estricta supervivencia, reflexiona el científico: “Lo que
es básico, permanece. Y pensamos que hay una ventaja
evolutiva en eso, porque si todas las funciones de todos
los tejidos estuviesen ligadas a una comunicación, si una
persona tiene una infección en el hígado, se generaría un
efecto dominó: el hígado falla y fallaría todo lo demás. El
hecho de que esas funciones se hayan separado de la
necesidad de comunicarse y sincronizarse con los otros hace
que, aunque una persona tenga un problema cardíaco, la piel
mantiene su capacidad de tener una barrera”, ejemplifica.

La investigación reveló, además, que hay otro 30% o 35% de
funciones del tejido muscular que dependen del reloj
central. “Entre el 15% de funciones independientes y el 35%
que dependen de la interacción del cerebro, ya hemos
mapeado la mitad de las funciones del tejido. Hay otro 50%
de funciones que sabemos que son circadianas, pero no hemos
identificado aún con quién se tiene que comunicar el
músculo para que esta función ocurra cuando tiene que
ocurrir”, admite el investigador.


## Restricción calórica para fortalecer comunicaciones

El estudio constata, en cualquier caso, que la coordinación
entre los relojes moleculares de los tejidos son
“cruciales” para mantener la salud general del organismo.
De hecho, los experimentos para restablecer las
comunicaciones entre estos cronómetros del cuerpo mejoraron
el estado del tejido muscular. Un mecanismo estudiado fue
someter a los ratones una restricción calórica temporal 
—solo comían durante la fase activa de oscuridad
(alimentación nocturna)— y descubrieron que esta práctica
“podría reemplazar parcialmente al reloj central y mejorar
la autonomía del reloj muscular”. La restauración
circadiana a través de la restricción calórica mitigó la
pérdida muscular, el deterioro de funciones metabólicas y
la disminución de la fuerza muscular en los ratones viejos.
“El comer así fortalece la comunicación” entre el reloj del
cerebro y el del músculo en los ratones, apunta
Aznar-Benitah, aunque matiza que estos hallazgos no son aún
extrapolables a los humanos —y tampoco el impacto de las
prácticas como la restricción calórica—.

El investigador señala que tanto este estudio como el
publicado en Cell Stem Cell, que se centra en estudiar la
comunicación entre el reloj cerebral y el de la piel, son
un paso más en el conocimiento de cómo funcionan estos
precisos aparatos moleculares. Pero aún no tienen
aplicación práctica. De hecho, augura, habrá que analizar
tejido por tejido para ver cuál es el papel autónomo de
cada reloj y cómo influye su coordinación con otros
cronómetros. “No creo que la comunicación entre cerebro y
tejido periférico siempre vaya a ralentizar el
envejecimiento. Habrá tejidos que dependen funcionalmente
mucho más de esa comunicación, mientras que otros
dependerán mucho más de otros tejidos periféricos. Pero eso
lo tenemos ir probando uno por uno. Lo que sí sabemos es
que en tejidos y órganos que llevamos estudiando mucho
tiempo, como hígado, músculo, piel, ahí sí que hay un
beneficio claro de restablecer la comunicación entre el
tejido periférico y el reloj central”, expone.

En la piel, por ejemplo, la hora es clave: el reloj interno
de este tejido sabe que la mejor hora para favorecer la
división celular de las células madre y regenerar la piel
es cuando esta no esté en contacto con la luz ultravioleta:
estos rayos son mutagénicos y dividir el ADN en un momento
en el que las células están expuestas a la luz
ultravioleta, implicaría acumular muchas mutaciones y
errores, con los potenciales peligros que eso conlleva.
“Además, como estas células se están dividiendo, las
mutaciones [que adquieren por exposición a los rayos
ultravioletas] se estarían expandiendo a las células hijas,
que heredarían esa mutación. El ritmo circadiano lo que
hace es separar estos proceso: le dice a las células de la
piel que no se dividan mientras haya un pico de luz
ultravioleta”, cuenta Aznar-Benitah. Su estudio publicado
en Cell Stem Cell, que analizó esta separación entre la
división del ADN y la exposición a la luz ultravioleta,
reveló que, si esas redes de comunicación entre el reloj
central y el cronómetro molecular que hay en la epidermis
están rotas, la división celular ocurre a la vez que la
exposición ultravioleta. “Solo cuando tienes una correcta
comunicación es cuando se separa”.


## Una “federación” de relojes, no una “dictadura”

Juan Antonio Madrid, catedrático de Fisiología y director
del Laboratorio de Cronobiología y Sueño de la Universidad
de Murcia, tilda la investigación de “bonita y elegante
porque describe muchas interacciones y responde a muchas
preguntas” a través de una “labor de ingeniería genética
muy interesante”, dice: “Es verdad que es en ratones, pero
es interesante porque nos revela cómo el sistema circadiano
del organismo no es un sistema jerárquico, como una
dictadura, donde el reloj del cerebro manda. Son más como
una federación de relojes donde todos aportan”. La
intuición de Madrid también hace tiempo que basculaba hacia
esa idea de organización más federativa y no tanto una
especie de relojes “esclavos” de un reloj central. “El
reloj del músculo tiene la capacidad de decidir qué ordenes
del reloj central acepta y cuáles filtra o no tiene en
cuenta”, expone.

La traslación a la vida real tardará en verse, pero todo
este conocimiento tendrá aplicaciones, asegura Madrid: “Los
animales arrítmicos, a los que les quitamos el reloj,
envejecen muy rápido y se mueren prematuramente. Y ellos
han visto que si se reactiva solo el reloj cerebral, no
recuperan la salud; si reactivan solo el reloj del músculo,
tampoco están en una situación óptima; pero cuando
restablecen el reloj muscular y hacen restricción calórica,
aunque no funcione el reloj cerebral, los ratones recuperan
la salud metabólica. Con el envejecimiento, los relojes van
atenuando su señal. Pero si los hábitos de vida, por
ejemplo en alimentación, teniendo hábitos regulares de
ingesta y ayuno de unas 12 horas durante la noche,
favorecen el mantenimineto de la salud. Eso puede compensar
la pérdida de los relojes. Y esas señales o sincronizadores
son buenos en todos los tejidos”.

## Jessica Mouzo

Jessica Mouzo es redactora de sanidad en EL PAÍS. Es
licenciada en Periodismo por la Universidade de Santiago de
Compostela y Máster de Periodismo BCN-NY de la Universitat
de Barcelona.



## Vía

https://elpais.com/salud-y-bienestar/2024-05-03/la-sincronizacion-entre-los-relojes-circadianos-del-organismo-puede-prevenir-el-envejecimiento.html